8여년간 자동차업계에서 근무하다가, 제약/바이오로 이직한지 2년되어가네요
신약의 개발과정과 용어들은 제가 참조하기 위해 정리한 내용입니다.
1. 신약 개발 과정
| 단계 | 내용 | Time / scope |
| 신약 후보 물질 도출을 위한 탐색 (Discovery) | 의약학적 개발 목표(목적 효능, 작용기전 등)를 설정하여 개발 대상 물질 선정 | 2~5년 |
| 전임상시험 (Pre-Clinical Trial) |
도출된 후보 물질의 유효성과 독성을 검증하기 위해 동물 모델 대상 생화학적 실험 | 2~3년 |
| 임상시험 허가신청 (IND Application) |
전임상 시험을 통해 후보물질의 안전성과 유효성이 검증되면 사람을 대상으로 연구를 수행하기 위해 FDA / 식약청에 임상시험 허가신청 | 0.5년 |
| 임상 1상 | 건강한 지원자 or 대상시험 질병의 위험도가 높은 환자를 대상으로 내약성, 부작용 및 약물의 체내 동태 등 안정성 확인 | 0.5~1년 10~100명 건강한 지원자 |
| IND 신청 | 0.5년 | |
| 임상 2상 | 소수의 환자를 대상으로 유효성과 안전성을 평가하여 신약 가능성과 최적 용량 용법을 결정하고 치료 효과를 탐색 | 1~2년 100명 이상의 환자 |
| IND 신청 | 0.5년 | |
| 임상 3상 | 가장 규모가 큰 임상시험 단계로 다수의 환자를 대상으로 유효성에 대한 추가 정보 및 확증적 자료를 확보 | 2~4년 1000명 이상의 환자 |
| 신약 승인 (NDA) | FDA/식약청이 제약 업체에서 제출한 모든 전임상 및 임상 시험 자료를 검토하여 최종 시판 허가 여부를 결정 | 0.5~2년 검토 |
| 임상 4상 or PMS | 추후 연구 및 모니터링 |
*임상 프로토콜: 임상시험을 시작하기 전에 연구의 필수적인 요소를 구체적으로 설명한 문서
*FDA(Food and Drug Administration): 미국에서 식품·의약품·화장품의 허가, 품질, 안정성 등을 관리하는 기관. 한국의 경우 식약청(MFDS)
*IND(Investigational New Drug): 임상시험용으로 승인된 의약품
*NDA(New Drug Application): 신약 허가 신청
*PMS(Post-Market Surveillance): 시판 후 안정성 조사
(1) 신약 후보 물질을 도출하기 위한 탐색 (Discovery)
- 의약학적 개발 목표(목적 효능, 작용기전 등)를 설정하여 개발 대상 물질을 선정하는 단계
1) 타겟 선정: 특정 질환 치료제 개발을 위해 타겟 단백질 등을 정하는 과정으로 선행 연구 결과와 전략 부합성 등을 종합적으로 판단하여 진행 여부를 결정
2) 타겟 검증: 선정된 타겟을 제어하는 것과 목표하는 질환 치료와의 상관관계 및 인과관계를 검증하는 단계
3) 스크리닝: 신약 후보물질이 될 수 있는 합성 화합물 또는 천연물 등의 약리 활성 및 독성을 평가하는 과정으로 HTS(High Throughput Screening)와 HCS(High-Content Screening)이 있음
4) 선도물질 도출: 스크리닝 결과로 나온 화합물들의 구조의 유사성을 찾아서 좁혀나가는 과정. 1년정도가 걸리고, 쓸만한 화합물 시리즈를 두세 개 정도 도출하는 것이 목표
5) 선도 물질 최적화: 선정된 화합물 시리즈를 좀 더 집중해서 최적화. 연구 단계에서 시간과 비용이 가장 많이 드는 단계로 2년 이상 소요. 이를 통해 전임상 개발 후보와 백업 화합물이 도출
*HTS: 동시에 다수의 물질에 대한 분석을 고속으로 수행하는 고효율의 물질 탐색 방법. 대부분의 경우 정제된 단백질의 생화학적 활성을 측정하는 무세포 분석(cell-free assay)
*HCS: 살아있는 세포 또는 생체 내의 다양한 표적을 시간적, 공간적으로 분해능이 높은 고감도 형광 이미징을 기반으로 해서 복합적이고 기능적으로 스크리닝하는 방법
※ 신약 개발 초기 단계인 후보 물질 선별 과정(스크리닝)은 중노동에 가까움. 스크리닝은 여러 물질 중에서, 특정한 성질을 갖는 후보 물질을 일일이 골라내는 과정인데 운이 좋으면 시작한 지 얼마 안돼서 원하는 후보물질을 찾아낼 수 있음. 하지만 그런 경우는 극히 드물며 대체로 수천에서 수만 번의 실험을 거쳐야 원하는 하나의 물질을 찾아낼 수 있음.
따라서 최근에는 축적된 빅데이터와 AI 기술을 접목해 광범위한 화합물에 대해 약이 될 만한 물질을 1차적으로 스크리닝한 후, 실험적 검증을 통해 후보 물질을 선정하여 시간과 비용을 획기적으로 낮추고자 개발이 진행 중
(2) 전임상 연구 (Pre-Clinical Trial)
- 사람에 대한 후보 물질의 안정성과 효과를 확인하기 전, 동물을 대상으로 생화학적 실험을 수행하는 단계
- 약물 후보군 생체 테스트를 하기 전에 시험관 내 테스트(in vitro), 생체 내 테스트(동물 실험, in vivo)를 포함한 연구를 시행
1) 전임상 유효성 평가(Pre-Clinical Efficacy Evaluation)
〮 제제학적 연구(Formulation Study) 1: 안정성, 흡수성, 용해도, 제제의 형태
〮 일반약리 연구(Pharmacology Study): 여러 장기의 기능에 미치는 효과에 대한 프로필 연구
〮 약동학적 연구(PK: Pharmacokinetics): 흡수, 분포, 대사, 배설에 대한 연구
〮 약력학적 연구(PD: Pharmacodynamics): 주요 약리작용의 프로필 연구
2) 전임상 안전성 평가(Pre-Clinical Safety Evaluation): 유효성 평가에 의해 효과가 어느 정도 입증된 시험약을 대상으로 수행
〮 제제학적 연구 2
〮 독성 연구(Toxicity Study - Single/Multiple, Special): 혈중농도와 독성의 관련성
〮 ADME(Absorption, Distribution, Metabolism, Extretion)
(3) 임상시험 허가 신청 (IND Application)
- 전임상 시험을 통해 후보물질의 안전성(독성)과 유효성이 검증되면 사람을 대상으로 하는 연구를 수행하기 위해 식약청에 임상시험 허가신청
- 현재 우리나라는 MFDS에서의 IND와 IRB에서의 시험기관허가승인을 동시에 하고 있음
*IRB(Institutional Review Board): 임상시험심사위원회로 계획서 또는 변경계획서, 피험자로부터 서면동의를 얻기 위해 사용하는 방법이나 제공되는 정보를 검토하고 지속적으로 이를 확인 함으로써 임상시험에 참여하는 피험자의 권리, 안전, 복지를 보호하기 위해 시험기관 내에 독립적으로 설치한 상설위원회
(4) 임상시험
- 전임상 시험을 거친 물질의 효과와 부작용을 사람을 대상으로 시험하는 단계. 시판 허가 전의 3단계와 시판 후 임상시험까지 포함하여 총 4단계로 구분
1) 임상 1상
- 건강한 지원자 또는 대상 시험 질병의 위험도가 높은 환자(항암제, HIV 치료제 등)를 대상으로 내약성, 부작용 및 약물의 체내 동태 등 안정성 확인을 하는 단계
- 인간을 대상으로 하는 첫 단계의 시험으로 시험약의 Tolerance와 PK/PD 상의 특성을 확인하기 위한 시험이며 치료적인 목적을 갖는 시험이 아님
- 임상약리시험에 중점을 두어 진행. 임상 2상 시험을 위한 최적 정보를 얻는 단계로 약물의 투여 제형 생체이용률 시험, 인체 내 대사과정 및 작용기전 등에 관한 시험을 포함
2) 임상 2상
- 소수의 환자를 대상으로 유효성과 안전성을 평가하여 신약 가능성과 최적 용량 용법을 결정하고 치료효과를 탐색하는 단계
- 시험하고자 하는 의약품이 적용될 대상질환 환자를 대상으로 수행
- 허가의 핵심이 되는 단계로 이 단계에서 제형과 처방을 결정해야 하며 효능, 효과, 용법, 용량, 사용상의 주의사항 등을 결정
3) 임상 3상
- 가장 규모가 큰 임상시험 단계로 다수의 환자를 대상으로 유효성에 대한 추가 정보 및 확증적 자료를 확보하는 단계
- 시험약의 안전성과 유효성을 대조약과 비교, 검토하여 유효성을 확인하고 시판시의 Label을 확정하기 위한 과정
- 다른 단계에 비해 장기적으로 진행되고 다른 약물과 병용했을 때 효과까지 검증해야 하며, 피험자 수가 많기 때문에 다국가, 다기관 연구로 수행되는 경우가 많음
4) 임상 4상
- NDA 승인 후에 시행되는 임상연구로 신약 시판 후 조사 단계로도 불림
- 신약이 승인되어 시장에 출시된 후, 환자들에게 투여했을 때 시판 전 제한적인 임상 시험에서 파악할 수 없었던 부작용이나 예상하지 못하였던 새로운 증상을 추가로 조사 연구
(5) 신약허가신청 (NDA: New Drug Application)
- 사람을 대상으로 임상시험을 성공적으로 마치면 시험 결과를 식약청에 제출, 신약으로 시판허가를 신청
- 국내 및 해외의 PK, PD, 용량반응(Dose Response), Safety, Efficacy 정보를 포함하여 적응증에 대한 임상적 유의성을 평가한 임상시험 성적 관련 자료를 제출
(6) 시판 후 사용성적조사 혹은 시판 후 안전성조사 (PMS: Post-Market Surveillance)
- PMS는 시판 전에 수행된 제한적인 임상시험에서 파악할 수 없었던 희귀, 장기적 이상반응 추적하는 조사
- 제4상 임상시험 또는 PMS라고 분류하며, MFDS에서는 이를 의무적으로 시행하도록 규정. 이 단계에서 이상반응이 발견될 시 의약품 판매를 철회
2. 미국 신약 허가 신청 절차
- 미국 판매 허가를 승인 받기 위해 제약회사 등이 FDA에 제출하는 공식 단계
- 신약 허가 신청은 의약품이 어떻게 제조되고 체내에서 어떻게 작용하는지에 대한 정보를 포함한 모든 동물 및 인체 데이터와 그 분석을 포함
- 신약 허가 신청 절차로는
① 신약 허가 신청 사전회의 (Pre-NDA Meeting)
② 신약 허가신청서 제출 및 심사
· 신약 허가가 신청되면 식품의약품청은 60일의 기간 동안 해당 신청이 정식으로 제출되어 심사 받을 수 있을지 결정. 완전하지 않은 신청은 정식 제출을 거절할 수 있음
· 신약 허가 신청이 정식 제출되면, 식품의약품청 심사팀(의사, 화학자, 통계학자, 미생물학자, 약리학자 등)은 해당 의약품이 안전하고 유효성이 있는지 평가
*어떤 의약품도 절대적으로 안전하지 않으며 모든 의약품은 부작용이 있음. “안전하다”라는 의미는 의약품의 유익성이 알려진 위해성을 상회함을 의미
· 심사팀은 시험 결과를 보고 시험 방법 및 분석의 취약점과 같은 가능한 문제들에 대해 검토. 심사자들은 의뢰자의 결과 및 결론에 동의할지 여부, 또는 결정을 내리기 위해 추가 정보가 필요한지 등을 결정
· 각 심사자는 신청에 대한 결론과 권고사항을 포함한 서면 평가서를 준비하고, 이후 신청 종류에 따라 팀장, 부서장, 실장의 검토를 거침
③ 의약품 표시기재사항에 대한 심사
· 적응증, 용량, 투여 경로 및 방법, 투여 횟수 및 기간, 관련 경고문, 위험, 금기사항, 부작용, 주의사항 등 사용법에 대한 적절한 정보로서 의약품을 투여하는 법률상 허가된 의료인이 해당 의약품을 안전하게 사용할 수 있고, 광고되거나 표현된 모든 증상을 포함하여 본래 목적에 따라 사용될 수 있도록 하는 자료가 포함되어 있는지 심사
· 라벨 및 표시기재사항 또는 의약품이 조제된 포장 내에 표시된 의약품 성분 관련한 정보가 포함되어 있는지 심사
④ 실태조사
· 식품의약품청이 수행하는 시설 등에 대한 조사
⑤ 의약품 허가
<출처: APEC 규제조화센터 미국 의약품 허가제도 보고서 / 미국신약허가 프로세스>
3. 패스트 트랙 프로세스
- KOTRA에 따르면 2016년 기준 미국 의약품 시장은 총 4,500억달러 규모로 전 세계 시장의 40%를 차지. 그러나 미국 식품의약국(FDA)은 까다로운 기준을 적용하며 의약품 허가를 내주고 있어 미국 시장에 제품을 출시하기는 매우 어려움
- FDA의 허가 심사 제도 중 패스트 트랙(Fast track)은 미국에서 의약품을 출시하는 가장 빠른 방법 중 하나로 개발한 신약에 대해 심사 및 허가 절차를 줄여 시장에 신속하게 출시될 수 있도록 하는 프로세스
- 1988년 에이즈 발병에 대한 위기감이 절정에 달했을 때 FDA가 발의. 중증 또는 생명을 위협하는 질환에 적용하기 위한 새로운 치료법의 개발, 평가 및 시판의 촉진을 목표로 제정
- 패스트 트랙에 지정된 의약품 개발사는 FDA와 긴밀하게 임상 설계에 대한 상담 요청, 허가 획득 자료에 대한 조언 청취, 허가 자료 구성 등 중요 사안들에 대해 직접 논의할 수 있음. 그리고 임상자료에 대해 허가 자료를 한번에 제출하지 않고 단계적으로 제출하는 롤링 리뷰(Rolling review) 기회도 얻을 수 있음
- 임상 1상 결과를 바탕으로 임상 2상을 설계할 때 FDA에 상담을 요청할 수 있고, 때로는 일반적인 3상 임상시험 없이 단일 2상 임상시험을 근거로 시판허가를 받을 수도 있음
- 미국의 경우 패스트 트랙 프로그램에 대한 신청 및 지정은 2012년 이후로 꾸준히 늘어 2015년 처음 100건을 넘어섬. 지정 성공률은 평균 69.8%, 최근 3년 동안은 77.2%. 전체 허가 신약 대비 패스트 트랙을 통해 허가된 제품의 비율은 전체의 30%
- 패스트 트랙을 포함하여 FDA는 신약의 시장 출시까지 걸리는 시간과 비용을 줄이고 환자들에게 보다 빨리 약을 제공하기 위해 4가지 프로세스인 Fast Track(신속 심사), Breakthrough Therapy(획기적 치료제), Accelerated Approval(가속 승인), Priority Review(우선 심사)를 시행